После победы над Казанью и присоединения Астрахани основным вопросом во внешней политике для Ивана IV становится балтийский вопрос. Хозяйственное развитие страны требовало выхода к берегам Балтийского моря. Это было необходимо прежде всего для развития торговли и усиления политических и культурных связей с передовыми странами Западной Европы. Когда-то Русь имела свободный выход к Балтийскому морю, но постепенно шведы и Орден ливонских рыцарей захватил все морское побережье.
Через Великое княжество Литовское и Польшу в Москву не пропускали купцов, особенно с военными товарами. Иван IV решил отвоевать старые русские города на Балтике, так как во второй половине ХVI века сложилась благоприятная обстановка для войны за Ливонию. Обеспечив безопасность своих восточных границ России могла приступить к решению балтийского вопроса.
Война началась в январе 1558 году успешными действиями русских войск. Были взяты Нарва, Тарту и к лету 1559 года русские вышли к балтийскому побережью, дошли до границ Восточной Пруссии и Литвы. Но вскоре под влиянием внешних и внутренних обстоятельств, ход войны начал меняться.
Русское дворянство поддерживало войну, так как было очень заинтересовано в прибалтийских землях. Феодальная знать выступала против войны, так как ее мало интересовали балтийские берега. Они считали,что война на Западе отвлекает от борьбы с крымскими татарами. Бояре считали, что необходимо нанести удар по Крымскому ханству и обеспечить безопасность своих вотчин.
Учитывая сложную обстановку внутри страны, Иван IV в самый разгар военных успехов согласился на летнее перемирие в 1559 году и предпринял поход в том же году в Крым, который закончился ничем, но за это время резко изменилась обстановка в Прибалтике. Соседние с Россией государства не хотели ее усиления на Балтике, а потому предприняли меры к тому, чтобы не допустить Россию к балтийским берегам. В результате Россия оказалась лицом к лицу с Литвой, Швецией, Данией, Польшей.
В 1560 году военные действия возобновились, но русские стали терпеть поражения. В это же время Крымский хан совершил набег на Россию.
Неудачи в войне были усугублены изменой в 1564 году князя А.М.Курбского, военначальника и приближенного Ивана IV, который бежал от царя в Литву, опасаясь за свою жизнь.
В 1566 году для обсуждения условий заключения мира Иван Грозный созвал Земский собор. Дворянское большинство собора настояло на том, что мир нельзя заключить без присоединения к России ливонских городов с Ригой и Полоцкой землей. Такое решение Земского собора означало продолжение войны. Война принимает затяжной характер.
Во второй половине 70-х годов началось русское наступление в Прибалтике, приведшие к овладению ее территорией. Однако успехи были недолгими. С 1578 года по 1582 год русские потерпели ряд поражений. И в 1582 году было заключено перемирие с Речью Посполитой (Польша+Литва), а в 1583 году – со Швецией. За Россией сохранился небольшой участок балтийского берега с устьем Невы. 25-ти летняя война закончилась, во время которой крестьянство изнемогало под бременем наборов и налогов. Неудача в войне была следствием отсталой экономики России, не выдержавшей 25-ти летней войны, набегов крымских татар, опричной политики внутри страны, которая сильно подорвала военную мощь России.
Но война была не единственным содержанием внешней политики Российского государства. В середине ХVI века Российское государство укрепляет международный авторитет, поддерживает отношения со Швецией, Данией, с Германской империей и итальянскими городами-государствами. В России побывали посольства из Индии и Ирана. С 1553 года Иван IV уделяет большое внимание отношениям с Англией, где с 1555года начинает свою деятельность «Московская компания», получившая право на беспошлинную торговлю в России через Архангельск, который был построен на устьях Северной Двины, как морской порт для ярмарочных торгов с англичанами, и англичанам была открыта возможность торговых операций на всем русском севере.